Związki litu są od lat najpopularniejszymi stabilizatorami nastroju. Lit został po raz pierwszy farmakologicznie zastosowany w XIX wieku i wiadomo, że ma działanie profilaktyczne na nawracające depresje. Po odkryciu przeciwmaniakalnego działania litu, od ponad sześćdziesięciu lat stosuje się go w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej (ChAD) zarówno w ostrej, jak i podtrzymującej fazie depresji i manii. W zaktualizowanych wytycznych lit zalecany jest jako lek z wyboru w ostrych epizodach maniakalnych, mieszanych i depresyjnych w ChAD.
Częstość przepisywania litu spadła w pewnym momencie ze względu na rosnące wątpliwości co do skuteczności litu opartej na dowodach (evidence based medicine). Wcześniejsze badania nad litem nie spełniały nowszych standardów badawczych, a także z powodu obaw dotyczących zagrażającej życiu toksyczności i trudność w użyciu. Przyczyniły się do tego również zmiany kryteriów diagnostycznych ChAD na przestrzeni lat oraz pojawienie się nowszych leków, takich jak walproinian i atypowe leki przeciwpsychotyczne, które również mogły mieć wpływ na ograniczenie stosowanie litu. Lit jest obecnie uważany za lek z wyboru w długoterminowej profilaktyce nowych epizodów ChaD, uważany za jedyną substancję zapobiegającą zarówno nowym epizodom depresyjnym, jak i maniakalnym. Ponadto lit jest jedynym lekiem o ustalonej skuteczności przeciwsamobójczej w ChAD.
Pomimo tak silnych udokumentowanych efektów leczniczych litu, specyficzny mechanizm działania litu w regulacji nastroju wciąż nie został do końca wyjaśniony. Wraz z bezpośrednim hamowaniem kinazy 3β syntazy glikogenu (GSK3β), opisywano wpływ litu na czynniki neurotroficzne, neuroprzekaźniki, metabolizm oksydacyjny, apoptozę, struktury neuronalne i glejowe, układy wtórnych przekaźników oraz układy biologiczne, takie jak rytm okołodobowy i oś podwzgórze-przysadka (HPA). Sugeruje się, że wszystkie elementy osi HPA leżą u podstaw terapeutycznych efektów litu. Chociaż patofizjologia ChAD nie została całkowicie wyjaśniona, obszerna literatura wskazuje, że ChAD wiąże się z istotnymi zmianami neuroanatomicznymi między innymi uszkodzenie integralności obszarów czołowo-podkorowych i przedczołowo-limbicznych. Dalsze dowody sugerują, że zmiany na poziomie komórkowym, w tym rozregulowanie interakcji glejowo-neuronowych, leżą u podstaw takich zmian neuroanatomicznych. Sugeruje to, że lit może wywierać swoje działanie lecznicze poprzez mechanizmy związane z plastycznością neuronalną (Francisco López-Muñoz i wsp. 2018).
MECHANIZM DZIAŁANIA LITU?
To co wiemy o mechanizmie działania litu to jego wpływ hamujący na kinazę 3β syntazy glikogenu (GSK3β). Synteza glikogenu jest aktywowana głównie w okresach odpoczynku w wątrobie, indukowana przez insulinę w odpowiedzi na wysokie stężenie glukozy we krwi (np. po spożyciu posiłku z dużą zawartością węglowodanów). Na glikogenogenezę wpływają takie hormony jak adrenalina, noradrenalina i insulina. Jednak kluczowym enzymem odpowiedzialny za syntezę glikogenu jest syntaza glikogenowa.
Syntaza glikogenowa posiada dwie formy różniące się aktywnością. Syntaza a glikogenowa stanowi aktywny enzym. Jest ona zdefosforylowana. Natomiast jej fosforylacja powoduje przekształcenie w nieaktywną formę syntazy b glikogenowej. W regulacji tego procesu uczestniczy 6 różnych kinaz białkowych. Jedną z nich jest właśnie kinaza 3β syntazy glikogenu (GSK3β) hamowana przez związki litu. Lit hamując GSK3β z kolei wpływa na ekspresję białka Fxr1 (fragile X autosomal homolog 1). Ekspresja Fxr1 w mózgu jest zwiększona w odpowiedzi na lit. Wykazano, że Fxr1 reguluje syntezę de novo podjednostki GluA2 receptora AMPA (receptor glutaminianu) podczas długotrwałego wzmacniania synaptycznego neuronów hipokampa (Cook i wsp., 2014). Proces ten może wpływać na regulację snu oraz synaptyczną homeostazę (Jivan Khlghatyan i wsp., 2020). Dalsze badania modułu sygnalizacyjnego Gsk3β-Fxr1 powinny wyjaśnić, czy stanowi on również molekularne ogniwo między chorobami psychicznymi, homeostazą snu i autonomiczną plastycznością homeostatyczną komórki (Kavalali i Monteggia, 2020). A w szczególności rolę litu w tych procesach.
LIT A DŁUGOWIECZNOŚĆ
Lit pomaga zachować młodzieńcze, zdrowe funkcje poznawcze i pamięć poprzez hamowanie normalnych, związanych z wiekiem zmian w mózgu, a nawet może pomóc w ochronie funkcji mózgu u zdrowych osób.
Lit może być doskonałym dodatkiem do planu długowieczności. Powód prawdopodobnie ma związek z telomerami, pojawiającym się coraz częściej wskaźnikiem długowieczności i witalności komórek. Telomery pokrywają zewnętrzne końce naszych chromosomów i chronią nasze DNA przed degradacją.
Za każdym razem, gdy komórka się replikuje, te zakończenia stają się krótsze, i w końcu telomery stają się zbyt krótkie, aby wykonać swoją pracę. Teoria mówi, że im dłużej możesz utrzymać długie, zdrowe telomery, tym większe będą twoje szanse na solidną długość życia. Po osiągnięciu krytycznej długości telomerów komórka traci zdolność do dzielenia się. To ostatecznie oznacza, że wraz z wiekiem jesteśmy mniej zdolni do zastąpienia starych lub uszkodzonych komórek, co może zwiększać ryzyko chorób związanych z wiekiem.
Badania wykazały, że niektórzy ludzie stosujący długotrwale, wysokie dawki litu mają dłuższe niż oczekiwano telomery. Jedno z badań wykazało, że w niektórych regionach USA niskie poziomy litu znajdujące się w wodzie z kranu były umiarkowanie związane ze zwiększoną śmiertelnością i długością życia ludzi. Istnieją dowody na to, że lit może hamować starzenie się komórek – naturalną część procesu starzenia, w którym komórki nie funkcjonują już optymalnie – jako pomoc w promowaniu zdrowych rytmów dobowych (Fiona Coutts i wsp. 2019).
Lit może wywoływać efekty przeciwstarzeniowe poprzez moderowanie ekspresji genów odpowiedzialnych za prawidłową regulację długości telomerów. Strategie przeciwstarzeniowe, które koncentrują się na środowisku w tym prawidłowej mineralizacji, mogą być szczególnie przydatne w zapobieganiu nadmiernemu skracaniu telomerów wśród grup wysokiego ryzyka zaburzeń związanych z wiekiem, takich jak pacjenci z zaburzeniami psychicznymi lub osoby z grupy ryzyka chorób sercowo naczyniowych, a być może nawet szerzej w populacji ogólnej.
W skali populacji, być może jednym z najszerszych i najskuteczniejszych sposobów wprowadzania korzyści przeciwstarzeniowych w ciągu życia byłaby zmiana diety, a ostatnie badania sugerują, że nawet woda, którą pijemy, może być ważna.
Raporty wskazują, że wyższy poziom litu, naturalnie występującego w wodzie pitnej, wiąże się z mniejszą liczbą przypadków śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny, mniejszą liczbą osób popełniających samobójstwa, zwiększoną długością życia i zmniejszonym ryzykiem chorób neurodegeneracyjnych. Ta kumulacja odkryć wzbudziła zainteresowanie potencjałem repozycjonowania litu jako leku przeciwstarzeniowego, a nawet użytecznością suplementacji litem w wodzie pitnej (podobnie jak w przypadku stosowania fluoru do zębów), jako sposobu na utrzymanie zdrowia ludzi na dłużej.
Jednak w przypadku litu obecnie nie wiadomo, czy jego efekty wydłużania telomerów działają podobnie u wszystkich (tj. w sposób uniwersalny), czy też zmiany w genach regulujących utrzymywanie podstawowej długości telomerów również przyczyniają się do zmian w jego korzyści przeciwstarzeniowe (Coutts F i wsp. 2019).
LIT JAKO OCHRANIARZ DLA TWOJEGO MÓZGU
Zdrowy mózg naturalnie wytwarza różnego rodzaju białka, które wpływają na funkcje poznawcze i pamięć, i po spełnieniu swojej roli muszą być usunięte. Mózg ma naturalne, wbudowane procesy ich usuwania (ubikwitynacja). Ale ten proces oczyszczania zanika z czasem jako część normalnego procesu starzenia się. Kiedy tak się stanie, białka te mogą zacząć się gromadzić i zaburzać pracę mózgu.
Badania przedkliniczne wskazują, że lit wspomaga rozkład nagromadzonych białek mózgowych i wspomaga normalny proces usuwania w mózgu resztek komórkowych z komórek mózgowych.Lit pomaga również chronić neurony w mózgu (nazywa się to efektem neuroprotekcyjnym) chroniąc mózg przed uszkodzeniami, a także stymuluje wzrost nowych neuronów.
Czyni to poprzez hamowanie enzymu zwanego kinazą syntazy glikogenu-3. Enzym ten bierze udział w wielu procesach metabolicznych zapewniając prawidłowe funkcje komórkowych — jednym z nich jest sposób, w jaki mózg metabolizuje glukozę. Tak więc lit może pomóc w utrzymaniu prawidłowego metabolizmu glukozy w mózgu.
Stwierdzono na zwierzęcych modelach uszkodzenia mózgu, że lit jest korzystny w leczeniu udaru, chorobie Alzheimera, Huntingtona i Parkinsona, stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), uszkodzenia rdzenia kręgowego. W zwierzęcych modelach stwardnienia rozsianego lit zmniejsza zapalną demielinizację, a w modelach chorób neurodegeneracyjnych lit również spowalnia śmierć neuronów. Obecnie trwają badania kliniczne oceniające działanie litu w tych chorobach.
Lit wzmaga działanie magnezu oraz niesterydowych leków przeciwzapalnych, wydłuża życie, pozytywnie wpływa na choroby cywilizacyjne, ma korzystny wpływ na układ krążenia i zapobiega chorobie wieńcowej. Działa przeciwzapalnie i przeciwświądowo. Odgrywa też pewną rolę w pracy szpiku kostnego, zapobieganiu chorobom serca, a także cukrzycy i nadciśnieniu. Współtworzy substancje regulujące krzepliwość krwi i transportuje witaminę B12 i kwas foliowy do mózgu.
CZY LIT POMAGA USPOKOIĆ NERWY
Lit jest stabilizatorem nastroju stosowanym przede wszystkim w leczeniu lub kontrolowaniu epizodów maniakalnych choroby afektywnej dwubiegunowej. Ale objawy „maniakalne” charakterystyczne dla ChAD choć w dużo mniejszym nasileniu obejmujące nadpobudliwość, pośpiech w mowie, słabą ocenę sytuacji, zmniejszoną potrzebę snu, agresję i gniew dotyczą również tzw. „zdrowych psychicznie osób”.
CZY LIT MOŻE MIEĆ ZNACZENIE W ZMIANACH OSOBOWOŚCI?
Lit bardzo małych ilościach wydaje się być niezbędnym pierwiastkiem dla dobrego zdrowia psychicznego. Tam, gdzie jest sporo litu w wodzie pitnej, ludzie są serdeczniejsi, pogodniejsi, mniej jest awanturników i brutali. W odpowiednich dawkach działa niezwykle relaksująco. Obszary kraju, w których lit jest obecny w dużych ilościach w wodzie pitnej, charakteryzują się mniejszą przemocą i przestępczością. Badanie 27 hrabstw Teksasu USA wykazało, że częstość samobójstw, zabójstw i gwałtów była znacznie wyższa w hrabstwach, w których woda pitna zawierała niewiele litu lub nie zawierała go wcale, w porównaniu z hrabstwami o wyższym poziomie litu w wodzie. Stężenia litu we włosach były niezwykle niskie u 20% amerykanów oraz w próbkach pobranych w Monachium w Niemczech i Wiedniu w Austrii. Istotne były również powiązania z przypadkami rozboju, włamania i kradzieży, a także powiązania z przypadkami aresztowań za posiadanie opium, kokainy i ich pochodnych. Ponadto często stwierdzano bardzo niskie wartości litu w próbkach włosów pacjentów ze schizofrenią.
Poziom litu we włosach jest niski w pewnych stanach patologicznych, np. chorobach serca, u osób z trudnościami w nauce oraz u tzw. brutalnych przestępców czasami nawet czterokrotnie.
CZY NIEDOBORY LITU MAJĄ ZNACZENIE W AUTYZMIE?
Zgodnie z nowymi badaniami na modelach zwierzęcych lit stabilizuje nastrój i łagodzi powtarzające się zachowania obserwowane u myszy autystycznych pozbawionych genu autyzmu SHANK3 (Vedakumar Tatavarty 2020). Co ważniejsze, przewlekłe podawanie litu zmniejszyło zachowania autystyczne wywołane izolacją noworodków i przywróciło neurogenezę w hipokampie u dorosłych szczurów, a także równowagę między czynnościami pobudzającymi i hamującymi do poziomów fizjologicznych. Odkrycia te wskazują, że lit może być potencjalnym środkiem terapeutycznym przeciwko zaburzeniom ze spektrum autyzmu (ASD) na wczesnym etapie rozwoju.
Potencjalne mechanizmy leżące u podstaw niektórych korzystnych skutków litu nie są w pełni poznane, ale może obejmować zmniejszenie apoptotycznej utraty neuronów, stymulację proliferacji neuronalnych komórek prekursorowych (NPC) i różnicowania komórek w dojrzałe neurony, a także zwiększenie poziomu czynników neurotroficznych (Chen i wsp., 2000; Son i wsp., 2003; Senatorov i wsp., 2004; Contestabile i wsp., 2013). Lit może łagodzić nieprawidłowości behawioralne przypominające autyzm poprzez odzyskanie równowagi między pobudzeniem a hamowaniem. Dokładny mechanizm molekularny pozostaje do ustalenia, ale może być przynajmniej częściowo spowodowany hamującym działaniem litu na kinazę 3β syntazy glikogenu (GSK-3β) (Mintz M. i wsp. 2019).
Z badań James’a Adamsa prezydenta Autism Nutrition Research Center wynika, że podczas oceny próbek włosów u dzieci z autyzmem wartości litu były znacznie niższe. Co ciekawe niskie poziomy litu stwierdano u matek dzieci autystycznych. Podobne obserwacje poczyniono u wielu dzieci z autyzmem, które zostały przebadane w Great Plains Laboratory GPL (laboratorium specjalizujące się w diagnostyce dzieci z zaburzeniami neurorozwojowymi). Wartości litu niektórych dzieci z autyzmem znajdują się w najniższym jednym percentylu.
Wg. William’a Shaw z GPL stosowanie wysoko oczyszczonej wody (filtry z odwróconą osmozą) w celu zapobiegania spożyciu toksycznych chemikaliów mogło pozbawić kobiety w ciąży śladowych ilości litu znajdującego się w wodzie z kranu, potrzebnej do prawidłowego rozwoju mózgu, a niedobór ten wydaje się być istotnym czynnikiem ryzyka autyzmu. Możliwe, że ten czynnik może w rzeczywistości być równie ważny jak ekspozycja na rtęć jako czynnik ryzyka autyzmu.
Wiele prac wykazuje, że poziom litu we włosach jest dobrym wskaźnikiem niedoboru litu. Poziom litu we włosach skóry głowy odzwierciedla średnie spożycie biodostępnego litu w okresie od kilku tygodni do miesięcy i stanowi nieinwazyjny sposób określania spożycia litu w diecie. Ponadto lit jest potrzebny do transportu kwasu foliowego i witaminy B12 do mózgu. Powszechne niedobory litu mogą być jednym z powodów, dla których dzieci z autyzmem wymagają dużych dawek i odpowiednich form tych witamin.
Typowy profil analizy pierwiastkowej włosów dziecka z autyzmem wskazuje na bardzo niskie spożycie litu u dzieci ze spektrum. Badania krwi wykonywane w konwencjonalnych laboratoriach medycznych mierzą lit, ale są przydatne tylko do pomiaru bardzo wysokich poziomów litu związanych z terapią lekową litem. Takie testy są bezużyteczne do pomiaru bardzo niskiego poziomu litu związanego z litem odżywczym. Li jest szybko wydalany z organizmu. Ocena stanu litu wymagałaby wielokrotnych oznaczeń litu w surowicy, krwi lub moczu. Aby uzyskać informacje na temat długoterminowego średniego spożycia Li z jednego pomiaru, analiza pierwiastkowa włosów (EHA) lub paznokci u nóg wydaje się bardziej odpowiednia. Pamiętajmy, że niski poziom litu w EHA należy skorelować z poziomem kobaltu, chromu, magnezu i wapnia.
CZY LIT POMAGA REGULOWAĆ SEN?
Orotan litu jest naturalną, wolną od skutków ubocznych alternatywą, która jest bardzo przydatna w regulacji rytmów dobowych, cyklu snu i czuwania. Zalecana dawka może wynosić nawet do 15-150 mg dziennie w przypadku ciężkiej depresji.
Badania pokazują, że lit może wywierać działanie terapeutyczne poprzez wpływanie na poziomy melatoniny w kilku miejscach na szlaku siatkówkowo-podwzgórzowo-szyszynkowym, co skutkuje modulacją potencjalnej wartości wskaźnika tego fizjologicznego bodźca dla synchronizacji rytmów okołodobowych.
Stosowanie litu razem z melatoniną może nasilać działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, senność, dezorientacja i trudności z koncentracją. Niektóre osoby, zwłaszcza starsze, mogą również doświadczać upośledzenia procesów poznawczych, oceny sytuacji i koordynacji ruchowej.
Jakie są objawy niedoboru i jak suplementować lit, na to oraz inne pytania odpowiemy w kolejne części artykuł, który pojawi się niebawem na nasze stronie internetowej.
Autor: dr Anna Romaniuk, mikrobiolog, immunolog, psychodietetyk
Bibliografia:
1. Fiona Coutts et all. The polygenic nature of telomere length and the anti-ageing properties of lithium. Neuropsychopharmacology. 2019 Mar; 44(4): 757–765
2. Xiaoyan Wu et all. Lithium ameliorates autistic-like behaviors induced by neonatal isolation in rats. Front Behav Neurosci. 2014; 8: 234
3. Tatavarty V et all. Autism-Associated Shank3 Is Essential for Homeostatic Compensation in Rodent V1. Neuron. 2020.
4. Mark Mintz and Emma Hollenberg. Revisiting Lithium: Utility for Behavioral Stabilization in Adolescents and Adults with Autism Spectrum Disorder. Psychopharmacol Bull. 2019 Jun 20; 49(2): 28–40
5. Francisco López-Muñoz i wsp. A History of the Pharmacological Treatment of Bipolar Disorder Int J Mol Sci. 2018 Jul; 19(7): 2143
